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脑卒中是我国寿命年亏蚀(YLL)的首位病因,其发病率高、致残率高、圆寂率高和复发率高。临床上主如若急性期对症养息,单一的神经或血管保护养息并不成有用限度缺血性脑卒中(Ischemicstroke,IS)的发生、发展。中医学觉得缺血性脑卒中辨证分型属气瘀血虚型[2],以益气活血立方的补阳还五汤由黄芪、当归尾、赤芍、川芎、红花、桃仁、地龙等药物组成,其在IS防治有较好的临床疗效[3]。本文主要从血管和神经保护两方面,针对补阳还五汤防治IS作用机制及考虑进展进行综述。

1.IS的发病机制

1.1IS的中医病因病机

脑卒中,故国传统医学称之为中风,脑卒中属于中医学“中风－中经络”边界。后东谈主在追想前东谈主的表面基础和临床分析,归纳中风的病机是“中风之发生,主要要素在于患者平素气血亏虚,与心、肝、肾三脏阴阳失调,加以忧念念恼怒,或饮酒饱食,或房室劳累,或外邪侵袭等诱因,以致气血启动受阻,肌肤筋脉失于濡养:或阴亏于下,肝阳暴张,阳化风动,血随气逆,挟痰挟火,横窜经遂,蒙蔽清窍,而形成上实下虚,阴阳互不维系的危机证候”。

1.2IS发生的病理机制

IS发生的病理进程详细为缺血缺氧导致受损脑组织细胞产生活性氧(ROS),并开释促炎因子和趋化因子,从而激活脑内皮细胞并率领黏附分子,进而导致白细胞脱离血脑障蔽(BBB)并跨内皮投入脑实质,继而开释精深促炎因子,跟着白细胞的进一步渗入,最终引起血脑障蔽结构残害、脑水肿、神经细胞的凋一火或坏死及出血性飘摇[5]。

2.补阳还五汤防治中风的病理机制

中风发生发展的主要热切病理机制是元气亏虚,气虚血滞,端倪瘀阻。补阳还五汤中重用君药黄芪扶正固本、补气行血,臣药以当归活血通络不伤血,佐以川芎、桃仁、红花、赤芍助当归活血祛瘀,地龙通经活络,力专善走。引诸药直达络中,一方共奏补气活血、化瘀通络、扶正固本之功[6]。

2.1血管保护作用

补阳还五汤养息IS的血管保护作用通常是通过增强血管内皮功能、延迟血管内皮细胞存活、扼制血栓形成和血管内抗炎来收场,在临床上这些作用也在减少血做事件的发生,如心肌梗死和中风[7]。

2.1.1保护血脑障蔽

血脑障蔽是由两层毛细血管内皮细巧连气儿偏激间的细胞浆组成,其简略保管核心神经系统的踏实,禁绝有毒物资通过血液投入大脑。血脑障蔽的残害是IS神经功能缺损的热切病理机制之一。有左证标明基质金属卵白酶(MMPs)在各式神经系统疾病中的病理作用,使其成为潜在的养息靶点。在急性脑缺血中,MMPs残害血脑障蔽,导致神经元圆寂和神经炎症,在还原进程中对血管生成至关热切[8]。饶晓等[9]通过大鼠现实发现,补阳还五汤不错扼制脑缺血后脑组织中MMP－2和MMP－9的抒发,从而训斥血脑障蔽的通透性达到保护血脑障蔽的作用。血脑障蔽的通透性蜕变和脑水肿的发生当作缺血脑损害的病理进程,径直影响着脑损害疾病的发生发展和预后。补阳还五汤不错减轻缺血再灌输48h大鼠血脑障蔽残害,下调MMP－9卵白和基因的抒发,在补阳还五汤干涉下,通过电镜发现脑血管内皮间细巧连气儿且错误变宽,边幅相对完好,从而训斥血脑障蔽的通透性,减轻毛细血管周围水肿[10]。

2.1.2促新血管生成

临床考试考虑标明,发生IS后,梗死灶周围微血管密度和数目皆高于梗死灶对侧脑组织且患者的生活时刻和预后与梗死灶脑组织的微血管数目呈正关联性,因此,促进核心缺血区域的血管壮盛可能有助于患者神经功能的诞生[11]。血管内皮孕育因子(VEGF)是一种作用于血管内皮细胞的孕育因子,其与缺血后脑卒中的神经系统的病理诞生密切关联。VEGF不错特异性地作用在血管内皮细胞上,并能促新血管生成,被公觉得新血管生成的环节基因[12]。李军等[13]等通过现实发现补阳还五汤不错促进大鼠的VEGF抒发,并促进了大鼠的新血管生成并改善了大鼠的神经功能。实质上看IS的脑血流难题是导致脑神经组织部分缺血坏死的压根原因,尽快还原脑缺血区域的血流供应,故意于缺血后的脑神经组织的神经功能的重建与还原,因此促进脑缺血区域的血管壮盛对IS的神经功能还原有热切好奇艳羡好奇艳羡好奇艳羡好奇艳羡。

2.1.3抗炎、抗栓和扼制当然杀伤细胞浸润

IS会引起炎性反应并伴有急性炎症的发生,促炎因子白细胞介素－1(IL－1)正常作用于血管内皮细胞,有损害血管内皮功能,并能上调了组织因子样凝固活性,残害凝血抗凝机制,最终形成血栓。KIM等[14]通过选拔神经割断与共罗致(NTC)大鼠模子现实,NTC手术可引起病感性炎症反应,影响神经诞生进程,在坐骨神经中,NTC后在坐骨神经中率领的促炎因子IL－1β的产生被补阳还五汤扼制,并通过免疫荧光染色清楚,NTC后神经远端有较着的IL－1β率领,补阳还五汤养息可显贵扼制IL－1β的抒发,最终起到保护伞经组织的功能。

精深现实考虑标明,大脑中的炎症和免疫反应可能决定IS的效用[15]。脑缺血会激励热烈的炎症反应,从而为缺血的大脑召募淋巴细胞。当然杀伤细胞是在中风发作后数小时内开首侵入脑实质的淋巴细胞之一,其次是T细胞和B细胞。现时的考虑发现,大鼠在大脑中动脉栓塞术后的第3天,三分之一的脑浸润淋巴细胞是当然杀伤细胞,此机制与在东谈主脑中发生雷同。然则现实考虑发现补阳还五汤简略有用的扼制当然杀伤细胞向缺血大脑的渗入。当然杀伤细胞加快血脑障蔽残害,催化神经元圆寂,并加重脑缺血后的脑梗死[16－17]。因此,细心当然杀伤细胞穿透大脑的材干可能有来自于补阳还五汤对缺血的血脑障蔽残害、脑梗死和功能劣势的故意作用。

2.1.4训斥血脂作用

高密度脂卵白(HDL)是一种血清卵白,它也当作载体运载周围组织中的胆固醇,随后可飘摇为胆汁或通过胆汁排出体外,有影像学左证清楚高密度脂卵白胆固醇在血液中的含量与动脉管腔短促呈负关联[18]。临床考虑标明[19]将60例缺血性中风还原期(病程为2周全6个月)患者且中医证型为气虚血瘀立地瓜分为对照组和现实组,对照组选拔成例西医养息(如抗血小板采集、调脂、养分神经等),考试组选拔西医成例养息基础上加用补阳还五汤,2组疗程为4周,效用清楚加用补阳还五汤的考试组神经功能损害进程评分低于对照组,考试组神经功能还原优于对照组。通过养息2组的LDL水平均训斥,HDL均升高,但考试组优于对照组,其机制可能与补阳还五汤训斥血脂和高同型半胱氨酸(Hcy)水平关联。

2.1.5改善脑血流能源学和血流能源学

对于IS患者,脑血流量是脑血流能源学关联宗旨,是评价脑卒中临床疗效的热切的科学依据。有考虑[20]标明,通过多普勒探伤大脑中动脉(MCA)、大脑前动脉(ACA)、大脑后动脉(PCA)发现急性IS患者在补阳还五汤养息28天后,MCA、ACA及PCA在收缩期的血液流速均有普及,从而增多了脑血流量,改善了患者脑供血不及带来的局部缺血缺氧症状。连年来越来越多左证标明,脑部血做事件的发生发展与血流能源学相称关联,血液黏度增高、红细胞采集性增强和血浆中纤维卵白浓度飞腾是血栓形成的热切危险要素之一[21]。临床考试标明,补阳还五汤能有用改善患者血流能源学各技俩的,达到训斥患者血液黏度,改善微轮回的宗旨[22]。

2.2神经保护作用

神经保护是顽抗任何径直以脑实质为方向的导致缺血性损害的无益分子和细胞事件的政策,允许脑细胞存活到脑血流量减少并保管缺血半暗带的踏实[23]。IS是由于一系列复杂的缺血级联反应导致神经功能缺损。缺血级联反应主要有沸腾性氨基酸开释、神经细胞内钙离子超载、摆脱基的形成及细胞凋一火等[24]。补阳还五汤简略通过改善IS的缺血级联反应而推崇神经保护作用。

2.2.1抗沸腾性中毒

谷氨酸是东谈主体大脑中主要的沸腾性神经递质,关联词当大脑出于缺血、缺氧景况下,谷氨酸亦然脑卒中后神经元信号退化的环节传递因子。缺血期钙超载导致细胞开释谷氨酸,细胞外液中的谷氨酸过量堆积,其精深蕴蓄形成沸腾性中毒,精深谷氨酸的堆积影响了能量依赖性的突触前对谷氨酸的再摄取[25],同期缺氧低糖的情况下,ATP合成缩小,谷氨酸不成被实时排除,因此,谷氨酸在突触间隙堆积,隆起后触膜上的N－甲基－D－天冬氨酸(NMDA)受体与α-氨基－3－羟基－5－甲基－4－异恶唑丙酸(AMPA)受体和精深的谷氨酸作用,Ca+和Na+投入细胞内,引起神经元捏续去极化和钙超载,最终引起神经细胞圆寂[26]。因此,精深堆积的谷氨酸是引起脑缺血损害的热切原因之一,而阻断沸腾性中毒也成了神经保护的热切养息靶点之一[27]。邱吕军等[28]哄骗脑微透析-高效液相色谱时候不雅察到补阳还五汤简略顽抗缺血再灌输大鼠后沸腾性氨基酸升高,从而推崇了神经保护作用。

2.2.2扼制神经细胞自噬

脑缺血可导致观念和分解功能难题、神经退行性疾病致使急性圆寂。当大脑特定区域的动脉供应被膺惩时,受影响的脑实质的血流量减少;关联词,它不会俄顷发生不可逆的缺血性损害。在局部缺血的脑组织中,在领先限度的脑血流量(CBF)减少的区域,梗死可能在一段时刻内不会发展。这种潜在的可支持的缺血组织被称为缺血半暗带,是急性卒中养息的方向[29]。自噬在脑缺血中的存在是无可争议的,但对于自噬在脑缺血中的委果功能和影响,尚未达成共鸣。而自噬的激活在脑缺血损害中是故意仍是无益,很猛进程上取决于自噬所针对的细胞内底物的包袱和细胞自噬机制的材干之间的均衡[30]。有考虑标明神经元自噬是脑缺血疾病形成脑组织损害的一种机制。周胜强等[31]通过小鼠现实考虑标明,脑缺血发生时缺血半暗带区域的自噬记号卵白LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ水平在补阳还五汤的干涉下下跌且扼制了P62卵白降解,从而减少脑缺血导致的神经元自噬,减少脑梗死面积,起到了脑神经组织的保护作用。

2.2.3减轻神经细胞内钙超载

IS发生时,葡萄糖和氧气的缺少将削弱ATP合成,导致能量阑珊[32]。由于ATP的合成减少,神经细胞能量代谢难题,细胞膜的去极化,细胞外的钙离子精深内流导致钙超载,同期伴跟着水分、Na+和Cl－内流,最终引起细胞毒性水肿[33],引起神经元损害和迟发性坏死。考虑[34]清楚补阳还五汤不错较着训斥脑组织内的水分及Ca+含量,具有扼制钙超载和减轻脑水肿的作用。

2.2.4抗摆脱基损害

摆脱基,又称“游离基”,是一类化学性质活跃的基团。当脑组织处于缺血缺氧景况,炎性反应和沸腾性中毒扼制细胞呼吸,产生精深的活性氧偏激他类型的摆脱基,举例如羟摆脱基、过氧化物、过氧亚硝基等,这些物资简略形成细胞系统的损害,残害血脑障蔽的通透性。东谈主体中氧摆脱基代谢进程中产的丙二醛(MDA)不错响应机体中摆脱基的存在及反应进程。超氧化物歧化酶(SOD)是一种正常存在于需氧体内的金属酶,其简略有用的排除多种摆脱基的抗氧化酶,而补阳还五汤简略训斥中风患者血清中MDA的含量,增多SOD的含量[35],阐述补阳还五汤具有抗摆脱及损害的作用。

2.2.5扼制神经细胞凋一火

神经细胞的凋一火是IS热切的发病机制之一,其在缺血发生数小时后出现,主要出当今缺血半暗带区。当神经细胞发生凋一火时,胱天卵白酶(caspase)推崇热切作用,尤以caspase－3的作最为隆起,成为各式神经系统疾病细胞圆寂的中心序论。已有考虑清楚,IS发生时,caspase卵白在缺血半暗带激活,况兼如果扼制caspase卵白的激活,简略减轻局灶性缺血损害[36]。有考虑标明,补阳还五汤不错下调中动脉膺惩24h大鼠缺血半暗带区caspase－3mRNA的抒发[37]。凋一火发生时,既有抗凋一火卵白(如Bcl－2)又有促凋一火(Bax)卵白的参与,而于修芳等[38]考虑发现补阳还五汤有用的增多AD小鼠海马区的抗凋一火因子Bcl－2,而促凋一火因子Bax及凋一火卵白caspase－3较着减少,标明补阳还五汤简略干涉IS的凋一火,起到神经保护的作用。

3.运筹帷幄

现时,补阳还五汤在养息IS仍存在很多问题,如补阳还五汤养息IS机制考虑的深度广度不够、一些机制仍存在争议、大部分考虑不论动物现实仍是临床考试样本量不及、不雅察宗旨不斡旋;若何将中医学中的“辨证论治”与西医的会诊相相合相赞成;若何相宜的加减方中的药物的剂量;若何有用裁汰补阳还五汤养息IS环节时刻窗的问题皆需要进一步探索等。这些问题亟需通过进一步现实的考虑和惩办,为补阳还五汤对脑病防治临床哄骗提供表面支持和现实依据,从而更好的推崇中医药防治脑病的特有上风。

参考文件 :

［1 ］ ZHOU M G，WANG H D，ZHU J，et al. Cause－specific mortality for 240 causes in China during 1990－2013: a systematic subnatio - nal analysis for the Global Burden of Disease Study 2013［J］. Lancet，2016，387 ( 10015) : 251－272.

［2 ］ 蒋燕 .《医林改错》瘀血病证的初步探讨［J］. 北京中医药大学 学报，2014，37 (3) : 152 －155，164.

［3］ 袁磊，杨进平，闻瑛，等 . 补阳还五汤养息气虚血瘀型缺血性中 风还原期 30 例［J］. 中国中医药当代良友阐明，2015，13 (20) : 35－37.

［4 ］ 杨金生 . 中风病防治考虑［M］. 北京 : 中医古籍出书社，1999 :21.

［5］ 张艾嘉，王爽，王萍，等 . 缺血性脑卒中的病理机制考虑进展及中医药防治［J］. 中 国现实方剂学杂 志，2020，26 (5 ) : 227 - 240.

［6 ］ 杨佳昕，海英 . 王清任补阳还五汤养息中风病文件考虑［J］. 实 用中医内科杂志，2012，26(16) : 10 －11，13.

［7 ］ ZACHARY I，MATHUR A，YLA－HERTTUALA S，et al. Vascular protection : a novel nonangiogenic cardiovascular role for vascular en- dothelial growth factor［J］. Arterioscler Thromb Vasc Biol，2000，20 (6) : 1512 －1520.

［8 ］ KIMURA －OHBA S，YANG Y. Oxidative DNA damage mediated by intranuclear MMP activity is associated with neuronal apoptosis in ischemic stroke［J / OL］. Oxid Med Cell Longev，2016 ，2016 :6927328. 2016 － 01 － 27 ［2021 － 11 － 10 ］ . https : / / pubmed. ncbi. nlm. nih. gov /26925194 /.

［9 ］ 饶晓 . 补阳还五汤对局灶性脑缺血大鼠血脑障蔽的影响［D］.北京: 北京中医药大学，2014.

［10］ 王新高，童萼塘，孙圣刚 . 补阳还五汤对大鼠脑缺血再灌输损害后血脑障蔽的影响［J］. 中国动脉硬化杂志，2005，13 (5) : 579- 582.

［11］ KRUPINSKI J，KALUZA J，KUMAR P，et al. Role of angiogenesis in patients with cerebral ischemic stroke［J］. Stroke，1994，25 (9) : 1794 －1798.

［12］ BELIZON A ，BALK E ，FEINGOLD D L，et al. Major abdomnal surgery increases plam a levels of vascular endothelial growth factor open more so than mininally nvasive methods［J］. Ann Surg，2006， 244(5) :792－798.

［13］ 李军，王向阳 . 补阳还五汤对急性缺血性大鼠血管壮盛影响的 现实考虑［J］. 中国中医急症，2011，20(2) : 273－274.

［14］ KIM K J，HWANG J，PARK J Y，et al. Augmented Buyang Huan- wu Decoction facilitates axonal regeneration after peripheral nerve transection through the regulation of inflammatory cytokine produc- tion［J / OL］. J Ethnopharmacol，2020，260 : 113063. 2020 －10 -05 ［2021 － 11 － 10 ］ . https : / /pubmed. ncbi. nlm. nih. gov /

32505841 /.

［15］ FU Y，LIU Q，ANRATHER J，et al. Immune interventions in stroke ［J］. Nat Rev Neurol，2015，11 (9) : 524－535.

［16］ GAN Y，LIU Q，WU W，et al. Ischemic neurons recruit natural kil- ler cells that accelerate brain infarction［J］. Proc Natl Acad Sci U S A，2014，111 (7) : 2704－2709.

［17］ ZHANG Y，GAO Z，WANG D，et al. Accumulation of natural kil- ler cells in ISchemic brain tISsues and the chemotactic effect of IP - 10［J / OL］. J Neuroinflammation，2014 ，11 : 79. 2014 －04 －17 ［2021 － 11 － 10 ］ . https : / /pubmed. ncbi. nlm. nih. gov / 24742325 /.

［18］ 聂如琼，谢双伦 . 心血管内科医生门诊方案［M］. 北京科学技 术文件出书社，2010 : 36－38.

［19］ 袁磊，杨进平，闻瑛，等 . 补阳还五汤养息缺血性 中风还原期 (气虚血瘀) 的临床疗效及对 Hcy 影响的临床考虑［J］. 中华中 医药学刊，2016，34( 1) : 195 －197.

［20］ 李文 . 补阳还五汤对缺血性脑卒中疗效及对患者脑血流和血 液流变学影响的考虑［J］. 中国医药指南，2011，9(7) : 20－22.

［21］ 杨东晓，杨春 晓，姒 惠 . 脑梗死患者血液流变学测定及分析 ［J］．中国血液流变学杂志，2006，16(1) :75－76.

［22］ 马飞，陈涛，邓益东，等 . 补阳还五汤琢磨依达拉奉对 IS 患者血 液流变学及神经功能 的影响［J］. 中国老年学杂志，2018，38 ( 12) : 2824－2826.

［23］ MORETTI A ，FERRARI F ，VILLA R F. Neuroprotection for is- chaemic stroke : current status and challenges［J / OL］. Pharmacol Ther ，2015 ， 146 : 23 － 34. https : / /pubmed. ncbi. nlm. nih. gov / 25196155 /.

［24］ KAUR H，PRAKASH A，MEDHI B. Drug therapy in stroke : from preclinical to clinical studies［J］. Pharmacology ，2013，92 ( 5 -6) : 324－334.

［25］ MALIK R , DICHGANS M. Challenges and opportunities in stroke genetics［J］. Cardiovasc Res，2018，114(9) : 1226 －1240.

［26］ MUIR K W，LEES K R. Excitatory amino acid antagonists for acute stroke［J］. Cochrane Database Syst Rev ，2003 ，2003 ( 3 ) :CD001244.［27］ CHAMORRO Á , DIRNAGL U，URRA X，et al. Neuroprotection inacute stroke : Targeting excitotoxicity ，oxidative and nitrosative stress，and inflammation［J］. Lancet Neurol，2016，15 (8) : 869 - 881.

［28］ 邱吕军，杨洁红，张宇燕，等 . 补阳还五汤对大鼠脑缺血再灌输 损害的脑脊液中沸腾性氨基酸的影响［J］. 中华中医药学刊， 2009，27 ( 10) : 2063－2065.

［29］ PATEL P，YAVAGAL D，KHANDELWAL P. Hyperacute manage- ment of ischemic strokes: JACC focus seminar［J］. JAm Coll Car - diol，2020，75 ( 15) : 1844 －1856.

［30］ WEI K，WANG P，MIAO C Y. A double－edged sword with thera- peutic potential : an updated role of autophagy in ischemic cerebral injury［J］. CNS Neurosci Ther，2012，18 ( 11) : 879－886.

［31］ 周胜强，易健，周赛男，等 . 补阳还五汤对局灶性脑缺血小鼠半 暗带细胞自噬水平的影响［J］. 湖南 中医杂志，2017，33 (2 ) : 119 －123.

［32］ KHATRI R , MCKINNEY A M，SWENSON B，et al. Blood－brain barrier，reperfusion injury，and hemorrhagic transformation in acute ischemic stroke［J］. Neurology，2012，79( 13 Suppl 1) : S52 －S57.

［33］ HUANG Y，MCNAMARA J O. Ischemic stroke: " acidotoxicity" is a perpetrator［J］. Cell，2004，118 (6) : 665－666.

［34］ 罗星河，葛金文，刘林 . 补阳还五汤养息缺血性中风的现实研 究进展［J］. 中华中医药学刊，2015，33 (2) : 269－271.

［35］ 柯锋，吴洪，邓春龄，等 . 补阳还五汤对气虚血瘀型和非气虚血 瘀型缺血性中风病东谈主的疗效相比［J］. 中西医相合心脑血管病 杂志，2005，3 ( 11) : 25－27.

［36］ LI H ，COLBOURNE F ，SUN P，et al. Caspase inhibitors reduce neuro －nal injury after focal but not global cerebral ISchemia in rats ［J］. Stroke，2000，31 ( 1) : 176 －182.

［37］ 廖春来，佟丽，陈 育尧 . 补阳还五汤对大鼠脑缺血 半 暗 区 Caspase －3 mRNA 抒发 的影 响［J］. 中 国 临床康 复，2004，8 ( 19) : 3821－3823.

［38］ 于修芳开yun体育网，雷霞，曹玲，等 . 补阳还五汤对阿尔茨海默病小鼠海马 凋一火因子及学习记念材干的影响［J］. 中国现实方剂学杂志， 2018，24(3) : 109 －113.

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